国外医学情报1999年第20卷第11期

　　近来，瘦素（Leptin)即所谓的抗肥胖激素，受到广泛的关注。其焦点集中在Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验结果上，这些结果表明，重组的甲二磺硫（蛋氨酰，methionyl)人类瘦素具有一种可接受的安全性能特征并引起剂量一依赖性的体重降低。

　　Tufts大学医学院的Creenberg解释说，该结果之所以令人振奋在于瘦素是一种已被证实在控制体得方面具有一定作用的天然人类蛋白质。参加研究的过度肥胖者每日进行最高剂量的瘦素注射，6个月后体重平均下降近16磅。

　　随机剂量和安慰剂

　　在多中心研究中，53名瘦弱受试者和70名中等肥胖受试者每日接受随机指定的4种瘦素或安慰剂剂量组中的1种进行皮下注射，持续一个月（重组的甲二磺酰人类瘦素是一种合成形式的天然人类激素，它是由Amegan公司采用瘦素的DNA而产生的）。给药剂量的范围从每天的0.01毫克/公斤至每天的0.30毫克/公斤。肥胖参加者的身体质量指数（以公斤计的体重数除以身高米计量值的平方数）至少为27.5公斤/平方米，这是一个已知的能发展诸如糖尿病和心脏病等疾病危险的超重水平。

　　此外，所有参加研究的人员还进食一种降低体重的特种饮食，根据年龄、体重及其活动水平，个别饮食还进行了特别配制，以提供低于每个人的基础能量需求500大卡热量。食谱顺应性采用自我报告机制进行了监测。

　　研究人员在所有参加者结束第一个月的研究试验时发现一个具有统计学意义的剂量-体重降低反应的关系，此时的平均减重范围为：接受安慰剂的患者平均减重0.4公斤(0.91b）；接受最高剂量瘦素的患者平均减重1.9公斤（4.21b)。60名过度肥胖患者继续参加另外一个项为期5个月的研究试验，76%的患者完成整个研究。6个月之后，平均的减重范围为：那些服用最低剂量瘦素的患者平均减重0.7公斤（1.51b），而接受最高剂量瘦素的患者平均减重近7.2公斤（161b）。

　　对血液各指标和肝、肾功能、心电图（ECG）以及体检进行实验室监测显示瘦素不引起明显的副作用。最常见的副作用是注射部位发生轻度的皮肤反应（变红、搔痒或肿胀）。

　　并非所有人都减重

　　虽然本研究在设计中并不拟证实瘦素的功效，但却提供实用的有关瘦素的有限信息。有些患者在所有的剂量水平下都可以减低体重；然而，并非每一个暴露于瘦素的人都能减重。

　　较高剂量时瘦素的耐受性在某些能产生抗体的患者中可能是一难题，虽然瘦素的并没有被中和，但却显示无临床意义。Amegan公司现已已开发研制出一种第一代瘦素分子，期望该产品能够促进高剂量的蛋白质释放。该形式瘦素的第一阶段药代动力学试验已于近期开始。

　　在最近一轮的研究周期中，不是每一个服用该蛋白质的患者都能减重这一事实已经使研究人员感到困惑和懊恼。Greeberg说，他本人并没指望瘦素对每一个人都起作用，因为肥胖症是一种复杂的、多因素的疾病。虽然研究规模较小，研究结果仅是初步的，但他仍然保持谨慎的乐观态度。一旦目前正在进行的较大规模的临床研究证实瘦素具有降低体重的能力，那以它将有助于治疗那些超重的2型糖尿病患者。

　　与糖尿病的复杂联系

　　糖尿病专家重视瘦素降低体重的特性，因为肥胖症是妨碍有效治疗和控制2型糖尿病的主要因素。对患有该种形式疾病的人们来说，体重减少超过5%能提高身体对胰岛素的敏感性。

　　最常用的体重控制方法（如饮食和体育运动以及药物途径）可以产生一种短期的成功效果，但维持体重减轻的最终目标仍较难以达到。通常说来，药物减肥方法是通过改变与过饱有关的神经递质的活性、增加某些脂肪组织的能量消耗及降低胃肠道对脂类的吸收而降低量摄入的。

　　虽然肥胖症可以被简单地解释为一种身体的消费与能量的消耗之间的不均衡，但其病因是复杂的，所涉及到的这些因素包括遗传学和代谢作用、类似的神经状况（如饱足感、个人行为和文化因素）以及环境等。人体患肥胖症的遗传学基础尚不清楚，虽然许多基因参与了代谢和食欲的调节。

　　目前普遍认为可血清瘦素水平的升高与身体脂肪百分比的增加和作为体液信号传递给中枢神经系统进而触发食欲饱满反应导致食物消耗降低的功能有关。但是，瘦素在糖尿病病因学方面的准确作用依然不明确。例如，华盛顿大学医学院的研究表明，在美籍日本人中增加瘦素的基础水平与男性中发生糖尿病的危险性增加有关，但与总的脂肪量增加无关，而在妇女中并无此种现象。

　　瘦素除了在动物体内具有降低食物摄取的作用之外，它还选择性促进脂肪代谢而增加基础代谢率。然而，目前尚不清楚这是否是瘦素自身的一个直接作用的结果或一种与体重减轻有关的影响。

　　来自印第安纳大学药学院的一个研究小组报道，瘦素可直接地对人的脂肪细胞内的葡萄糖代谢发挥调节作用，而与中央调节的代谢效应无关。印第安纳大学药学院的Robert considine说，这些研究结果表明，瘦素有可能以两种不同的方式帮助1型糖尿病患者降低其体内的血糖水平，一种是对葡萄糖代谢的直接影响，另一种是对体重减轻的间接影响。

　　瘦素一胰岛素间的关系

　　其他研究报告集中在瘦素和胰岛素之间的关系上，及具有肥胖病信号的许多特性上。虽然胰岛素是由胰腺的β细胞分泌，而非来自脂肪细胞，但两种激素的分泌都受脂肪贮存的总量以及在能量平衡方面短期变化的影响。此外，胰岛素受体如同瘦素受体一样，位于丘脑下部的重要区域。另一方面，胰岛素的分泌与膳食的强烈刺激有关，但瘦素的分泌则并非如此。

　　虽然影响瘦素合成和分泌的作用机制目前尚未被完全阐明，胰岛素似乎发挥着重要作用。大多数过度肥胖的哺乳动物其血浆瘦素和胰岛素的浓度都已增加，它们似乎对瘦素诱导的厌食现象产生抗性。因此，人类的肥胖症是否能够持续地应用瘦素进行成功地治疗尚有待于确定。

　　印第安纳大学的研究人员Considine强调说，所有的这种研究都说明一种事实，即脂肪组织不仅仅是一种被动的脂肪库。这一全新的观点描述了脂肪组织作为一种活性器官参与整个身体的代谢活动。美国国立卫生研究所（NIH）承认这是一个重要的研究领域，并且目前正筹集更多的资金用于肥胖症的研究。